Identyfikacja i przeżycie nosicieli mutacji w DNA Mismatch-Repair Genes in Colon Cancer

Identyfikacja mutacji w genach naprawy niedopasowania DNA linii zarodkowej w momencie rozpoznania raka jelita grubego jest ważna w leczeniu tej choroby. Metody
Bez selekcji wstępnej i niezależnie od wywiadu rodzinnego, rekrutowaliśmy 870 pacjentów w wieku poniżej 55 lat wkrótce po tym, jak zostali rozpoznani z powodu raka okrężnicy. Zbadaliśmy tych pacjentów pod kątem mutacji linii zarodkowej w genach MLH1, MSH2 i MSH6 powodujących niedopasowanie DNA i opracowaliśmy dwustopniowy model za pomocą wieloczynnikowej regresji logistycznej w celu przewidywania obecności mutacji w tych genach. Etap modelu zawierał jedynie zmienne kliniczne; etap 2 obejmował analizę guza za pomocą barwienia immunohistochemicznego i testy niestabilności mikrosatelitarnej. Model został zwalidowany w niezależnej populacji pacjentów. Przeanalizowaliśmy 2938 pacjento-lat obserwacji w celu ustalenia, czy genotyp wpływał na przeżycie.
Wyniki
Było 38 mutacji wśród 870 uczestników (4 procent): 15 mutacji w MLH1, 16 w MSH2 i 7 w MSH6. Częstotliwości nośne u mężczyzn (6 procent) i kobiet (3 procent) różniły się istotnie (P <0,04). Dodatek analizy immunohistochemicznej w etapie 2 modelu miał czułość 62 procent i dodatnią wartość predykcyjną 80 procent. W serii walidacyjnej 155 pacjentów (23 procent) było 35 mutacji: 19 mutacji w MLH1, 13 w MSH2 i 3 w MSH6. Wydajność modelu była silna w szerokim zakresie prawdopodobieństw granicznych i przewyższała kryteria Bethesdy i Amsterdam dotyczące dziedzicznego niepolipicznego raka jelita grubego. Przetrwanie wśród przewoźników nie różniło się znacząco od przeżycia wśród osób nie będących przewoźnikami.
Wnioski
Opracowaliśmy i zatwierdziliśmy metodę identyfikacji pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy są nosicielami mutacji w genach naprawy DNA. Przeżywalność była podobna wśród przewoźników i osób nie będących przewoźnikami.
Wprowadzenie
Geny odpowiedzialne za kilka autosomalnych dominujących i recesywnych zespołów wrażliwości na raka jelita grubego zostały zmapowane i scharakteryzowano mutacje przyczynowo-skutkowe.1,2 Większość autosomalnych zespołów dominujących definiuje się empirycznie na podstawie wywiadu rodzinnego oraz klinicznych i patologicznych kryteriów, takich jak kryteria dziedziczenia. 3,4). W praktyce klinicznej stosowanie tych metod prowadzi do uprzedzenia wobec alleli niskiego penetrucji, małych rodzin, niedołężności lub adopcji oraz nowo powstałych mutacji. Zespół Lyncha jest spowodowany przez inaktywację mutacji genów naprawy niedopasowania DNA (głównie MSH2, MLH1 i MSH6) 5, ale wielu pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy mają takie mutacje, nie spełnia kryteriów empirycznych zespołu Lyncha6-8. około na 3100 osób w wieku od 15 do 74 lat nosi wadliwy gen naprawy niedopasowania DNA.9 To odkrycie oznacza, że pacjenci z rakiem jelita grubego, którzy spełniają kryteria zespołu Lyncha, nie biorą pod uwagę wszystkich nosicieli mutacji. Fakt, że nosiciele bezobjawowe mają istotne ryzyko wystąpienia raka jelita grubego i innych 10-12, podkreśla znaczenie identyfikacji tych nosicieli wystarczająco wcześnie, aby umożliwić doradztwo i nadzór.
Ograniczenia praktyczne i finansowe często wymagają wstępnego testowania DNA nowotworu w celu niestabilności mikrosatelitarnej lub oceny immunohistochemicznej odcinków nowotworu dla białek naprawiających niedopasowanie DNA, lub obu, przed genotypowaniem przypadków raka
[podobne: argan oil wlasciwosci, medicus lubin kontakt, kwas hialuronowy opole ]
[podobne: łąkotka rehabilitacja, niedoczynność tarczycy a depresja, nieulotne cda ]