Aktywacja Mutacji Stymulującego białka G w zespole McCune-Albrighta ad 7

Zmutowane DNA było ledwo wykrywalne w przełyku. Pacjent 4
W Patencie 4 mutację R201H znaleziono w próbkach chirurgicznych zatopionych w parafinie jajnika torbielowatego prawego i prawej histopatologicznie prawej jajowodu, ale nie w jajniku lewym (dane nie pokazane). Chociaż stwierdzono, że lewy jajnik jest nieprawidłowy pod względem histologicznym, próbki dostępne do analizy zawierały głównie podścielisko z pierwotnymi pęcherzykami, co może wyjaśniać naszą niezdolność do wykrywania mutacji w tym okazie. Zmutowany allel R201H był również obecny w niskiej proporcji w DNA amplifikowanym z ostatniej próbki krwi od tego pacjenta (danych nie pokazano).
Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy mutacje aktywujące genu Gs. w tkankach od czterech pacjentów z zespołem McCune-Albrighta. Postuluje się, że zespół McCune-Albrighta może być spowodowany albo przez wczesną postzygotyczną mutację somatyczną, albo przez mutację gametowych pół-chromatydów, która powoduje powszechny rozkład mozaikowy nieprawidłowych komórek36. Cechy kliniczne, które wspierają tę koncepcję obejmują sporadyczne występowanie zespołu i charakterystyczny, często lateralizowany, wzór zajęcia skóry i kości. Nasze wyniki również wspierają ten model. Po pierwsze, u każdego pacjenta wykryto tylko jedną specyficzną mutację (R201C lub R201H), co jest zgodne z obecnością pojedynczej monoklonalnej populacji nieprawidłowych komórek. Po drugie, powszechna dystrybucja mutacji w tkankach pochodzących ze wszystkich trzech embriologicznych warstw zarodkowych (ektoderma [przysadka], endoderma [tarczycy] i mezodermy [nadnerczy] u Pacjenta 2, na przykład) sugeruje zdarzenie mutacyjne, które ma miejsce przed rozwojem. z dysku trójstronnego. Po trzecie, zmienna reprezentacja mutacji między różnymi tkankami u indywidualnego pacjenta i brak mutacji w co najmniej jednej tkance od każdego pacjenta są zgodne z mutacją somatyczną, a nie zarodkową.
Wstępne pozytywne wyniki u czterech z sześciu innych pacjentów sugerują, że mutacje Arg201 mogą być powszechne w zespole McCune-Albright (niepublikowane obserwacje). Zdolność zmutowanych genów Gs. do ekspresji jako matrycowego RNA i ich powiązanie z określonymi zaburzeniami biochemicznymi została dobrze udokumentowana w ludzkich guzach przysadki.16 Podobnie stwierdziliśmy, że zmutowany gen R201C jest wyrażany jako informacyjny RNA w tkance jajnika od Pacjenta ( dane nie pokazane). Brakuje jednak bezpośrednich dowodów biochemicznych na niewłaściwą aktywację szlaku cAMP w zespole McCune-Albrighta i może być trudny do uzyskania z powodu mozaikowego rozmieszczenia mutacji w tkankach i konieczności zebrania odpowiednich tkanek kontrolnych.
Aktywację mutacji Arg201 (gc onkogenów) opisano po raz pierwszy w sporadycznych gruczolakach przysadkowych wydzielających hormon wzrostu, w których są one związane z autonomiczną syntezą cAMP. 16, 20, 21 Zastąpienie reszty Arg201 w Gs. cysteiną lub histydyną powoduje 30-krotne zmniejszenie wewnętrznej aktywności GTP-azy, a błony komórkowe zawierające te zmienione białka wytwarzają cAMP z podwyższoną szybkością w nieobecności jakiegokolwiek hormonu pobudzającego.16 Proliferacja pewnych komórek jest stymulowana przez cAMP 11, 12, 37. U naszych pacjentów mutacje Arg201 były związane z przerostem komórkowym i gruczolakami, chociaż złośliwe nowotwory były czasami zgłaszane w związku z zespołem McCune-Albright.4, 10, 38
Mutacje Gs. były obecne w praktycznie wszystkich analizowanych tkankach endokrynologicznych
[hasła pokrewne: siłownie plenerowe, jedlina zdrój sanatorium, jąkanie wczesnodziecięce ]